摘要
左氧氟沙星是一种新型的喹诺酮类抗生素，对各种病原菌均表现出良好的抑菌效果。硬胶囊剂是指将一定量的药品与辅料进行制粒后，填充在空胶囊内而形成的一种固态制剂，它的特点是：生物利用度高，制备工艺简单，是仅次于片剂的一种固态剂型。本文设计题目为年产190吨左氧氟沙星生产工艺设计，结合传统胶囊生产工艺，确定合适的生产工艺，并进行工艺流程的设计。按照 GMP的有关要求，进行物料衡算，能量衡算，设备选择，并完成厂房车间设计、设备平面布置、人物流走向设计。
关键词：左氧氟沙星；工艺流程；物料衡算；能量衡算；设备选择；车间设计
Abstract
Levofloxacin is a new type of quinolone antibiotic that exhibits good antibacterial effects against various pathogenic bacteria. Hard capsule refers to a solid formulation formed by filling a certain amount of drugs and excipients into empty capsules after granulation. Its characteristics are high bioavailability, simple preparation process, and it is second only to tablets as a solid formulation. The design topic of this article is the production process design for an annual production of 190 tons of levofloxacin. Combining with traditional capsule production processes, the appropriate production process is determined and the process flow is designed. According to the relevant requirements of GMP, carry out material balance calculation, equipment selection, and complete the design of the workshop, equipment layout, and personnel flow direction
Keywords: Levofloxacin; technological process; Material balance; Energy balance calculation; Equipment selection; Workshop design
第一章 绪论
1.1 研究背景及意义
左氧氟沙星是一种新型的喹诺酮类抗生素，它对多种肠道杆菌科的细菌，例如大肠杆菌，流感嗜血杆菌，变形杆菌等，都有较好的抑菌效果。有关的药理研究表明，盐酸左氧沙星的抗菌力是其母体药物氧氟沙星的2倍多，但用量却只有母体药物的1/2。美国 FDA于1995年批准其在美上市的左氧氟沙星类新药，由于其具有十余个适应症，在全球范围内获得了极大的好评。本品在市场上已有20多年的时间，但在研发过程中，仍面临着来自四代喹诺酮类药物如吉米沙星、加替沙星等激烈的竞争。但是很多专家都相信，在未来的数年内，左氧氟沙星仍然会成为市场上的霸主。本课题拟以这类药品的代表性品种-盐酸左氧氟沙星为研究对象，对其胶囊制剂的生产过程及生产车间进行设计。课题来自于生产实践，在进行与此有关的课题的设计工作过程中，可以为中小型口服制剂企业的实际生产活动提供参考。
1.2 产品基本情况
名称：盐酸左氧氟沙星胶囊。
成份：盐酸左氧氟沙星。
分子式见图1-1所示。
性状：本品为胶囊剂。
适应症：呼吸系统感染：扁桃体炎、咽喉炎、支气管扩张合并感染、慢性支气管炎等；泌尿系统感染：肾盂肾炎、复杂性尿路感染等；生殖系统感染：附睾炎、前列腺炎、盆腔炎等；皮肤软组织感染：淋巴管（结）炎、传染性脓疱病、皮下脓肿等；肠道感染：沙门菌属肠炎、感染性肠炎、细菌性痢疾等；产品规格：0.1g（以盐酸左氧氟沙星含量计）。
用法用量：成年人每天服用一颗，每天2至3次。对于严重的患者，每天的最大药量可以增加到6颗，每天3次。此外，还可以依据患者的临床表现及感染的类型而适当增加或减少。
1.3 产品剂型概况
1.3.1 胶囊剂
胶囊剂是一种将药物活性成分及相关的辅料填充到硬质空心胶囊或密封于软质胶囊中而制得的口服固体制剂。
1.3.2 胶囊剂特点
胶囊剂的特点如下：
（1）服用适应性好：胶囊的囊壳可以将药物的苦味或恶臭完全隔绝开来，与此同时，因为将药物装入到胶囊中，可以将其与外界环境中的水分、空气、光线等相隔离，因此在一定程度上可以提升药物的稳定性。
（2）利用度较高：胶囊式制剂是指将药物的活性成份及辅料以粒子的形式包裹在一个外壳之中，与片剂不同的是，它不会受到任何压力等因素的干扰，并且在进入体内之后，可以迅速地被消化道所吸收。其生物可利用性优于丸剂和片剂。
（3）提高药物稳定性。对于一些对温度不太稳定的光敏剂，例如：抗菌素，可以封装在一个不透明的包囊里；它能使药品不受水、空气中氧气、光线等因素的影响，因而增加了药品的稳定性。
（4）生产工艺简单。与片剂相比，胶囊剂的配制所需辅料的种类较少，制备工艺也较简单。在新药的临床研究中，胶囊剂是最常见的一种给药剂型。
1.3.3 空胶囊规格
空心胶囊通常呈圆柱状，分为两节，配套上、下两节，并通过它们的沟槽紧密套合。根据体积，从大到小的顺序是：000、00、0、1、2、3、4、5共有8个品种，一般从0到4个型号，其容量为：0.68ml，0.50ml，0.37ml，0.30ml，0.21ml，分别被标记为 A、B、C、D、E。由于通常以其容量来度量一种药剂的装载量，而由于药剂的密度、晶型和颗粒大小等因素的差异，使得它们所拥有的容量也各不相同，所以应该根据实际给药的剂量来选用适当的空胶囊。
1.3.4 硬胶囊剂填充
按照药物的性质、密度和体积，选取适合的空胶囊，将药物加工成粉末或粒子，再选取适当的充填方法来充填已加工的药物。常用的填充方法有：
1、手工填充。将粉状物平摊于玻璃盘上，重复将粉状物塞入袋口直至充满，称量到指定值后，将浸透40%酒精的袋盖盖于袋身，用纱布擦拭去附着的粉状物，然后置于喷洒了液态石蜡的纸巾上擦拭，即可得到。
2、机械填充。操作过程为：空囊供给→ 排列→空囊分离→药物充填→帽体套合→成品。
填充完毕后，将填充好的胶囊密封。平口空胶外壳只需要将明胶液体封存在外壳内并干燥就可以，而带锁口空胶外壳则是将外壳盖子与外壳合拢后压缩就可以闭合了。最后，将填充好的胶囊进行抛光处理。
1.4 主要设计内容
本文进行年产190吨左氧氟沙星生产工艺设计，主要包括以下内容：物料衡算、能量衡算、主要设备选型、工艺流程图设计，胶囊生产车间设计，车间平面布置，人物流走向图设计等。
第二章 工艺方案
2.1 工艺选择
本次设计直接以左氧氟环合酯为原料，在乙酸的存在下发生水解，以左氧氟环合酯为原料，简化了生产步骤，降低了成本，提高了反应的收率，具有较好的经济性。
2.2 工艺流程
（1）左氧氟羧酸合成反应工序
在合成釜内依此加入 1850kg 乙酸、55kg 浓硫酸、600kg 左氧氟环合酯，温度控制在 100-120℃进行加热回流，反应时间为 3 小时。
（2）溶剂乙酸回收工序
左氧氟羧酸合成反应结束后，升高温度至140℃左右，乙酸及乙酸乙酯蒸馏至乙酸和乙酸乙酯接受罐，得到左氧氟羧酸粗品。
（3）水洗工序
乙酸及乙酸乙酯回收工序结束后，在合成釜中加 700kg 水对左氧氟羧酸粗品进行水洗，然后在过滤器中继续水洗、过滤，然后用压滤机压滤，结束后物料转移至左氧氟沙星合成釜。
（4）合成左氧氟沙星工序
人工将压滤机中的左氧氟羧酸转移至左氧氟沙星合成釜中，然后在继续往左氧氟沙星合成釜中加入 550kg 二甲基亚砜和 550kg N-甲基哌嗪，反应的温度控制在 65℃-95℃，常压，反应时间为 5 小时。
（5）N-甲基哌嗪和溶剂二甲基亚砜回收工序
缩合反应结束后，通过蒸馏对二甲基亚砜和N-甲基哌嗪进行回收，温度控制在65℃，真空度为-0.9MPa，在此条件下二甲基亚砜和N-甲基哌嗪将从缩合釜蒸出，得到左氧氟沙星粗品。
（6）甲醇回流工序
二甲基亚砜回收工序结束后，用 1000kg 甲醇加热回流，回流时间 1 小时，回流结束后降温，用过滤器过滤，得到较高纯度的左氧氟沙星。
（7）脱色中和工序
将过滤器中的左氧氟沙星投入脱色釜，加入溶度为 30%的 Na OH 溶液，并加入 1000kg 水，待左氧氟沙星全部溶解形成左氧氟沙星盐后，加入 10kg 的活性炭进行脱色，脱色完成后用过滤器过滤，将物料转移至结晶釜。
（8）精制工序
往结晶釜中加入溶度为30%稀盐酸，调至酸性，物料将重新结晶出来，结晶过程完成以后，用过滤器进行水洗过滤，然后产品进入压滤机进行压滤，压滤结束后将产品转移至烘箱进行烘干。
（9）回收工序
回收的乙酸和乙酸乙酯送入精馏塔精馏，采用泡点进料的方式，温度为113℃，精馏时间为 1 小时，乙酸乙酯从塔顶分出至乙酸乙酯接受罐。
第十章 结论
本次毕业设计主要包括以下内容：物料衡算、能量衡算、主要设备选型、工艺流程图设计，胶囊生产车间设计，车间平面布置，人物流走向图设计等。通过毕业设计，不但加强了四年来在制药工程专业中所学习到的理论知识，而且还提升了自己的逻辑思维和文献检索能力，从而对药品生产流程设计有更深刻的理解，能够使用计算机辅助进行车间平面设计。然而，在设计时也显露出了自己的不足之处，因为缺少从事药品生产工作的实践经验，所以对某实际实问题的处理并不完善，比如：盐酸左氧氟沙星胶囊的设备的选择及车间平面布局的合理性等。因此，需要在真正参与到医药制造工作之后，进行大量的归纳总结，以保证能够将理论应用到实践中去。
参考文献 略
